业界前沿

在现代医学的发展历程中，药物研发始终是推动疾病治疗进步的关键力量。其中，免疫检查点抑制剂的出现，尤其是 PD-1 相关药物，无疑是近年来医药领域最为耀眼的突破之一。

自其在癌症治疗领域崭露头角以来，PD-1 抑制剂创造了诸多医学奇迹，成为癌症治疗的基石疗法。然而，科学家们的探索脚步并未就此停歇，如今，PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域的研究进展，正为这一明星靶点开辟出全新的发展空间，展现出令人期待的前景。

一、PD-1：免疫系统的关键调节蛋白

PD-1，即程序性细胞死亡蛋白 - 1，作为免疫系统中的关键调节蛋白，在维持机体免疫平衡方面发挥着重要作用。在正常生理状态下，PD-1 通路是影响 T 细胞免疫强与弱的重要通路。当 PD-1 被激活时，T 细胞免疫会发生弱化。其具体机制如下：APC（抗原呈递细胞）的 PD-L1 和 PD-1 结合，激活 PD-1 的信号通路，然后 PD-1 通路沿着下游激活磷酸酶 SHP2 因子传递。

一方面，SHP2 因子可以通过影响 ZAP70 来影响 TCR（T 细胞的受体），使得 TCR 通路被抑制，从而抑制 IL-2 等因子的分泌。

另一方面，SHP2 去影响 CD28，通过拮抗 CD28 的信号传导，来影响 RAS→ERK 通路，进而达到抑制 T 细胞活性、影响 T 细胞增殖、存活以及多种细胞因子分泌的作用。而当 SHP2 继续往细胞深处介导，还会涉及到 AKT 通路，虽然这一过程更为复杂，但总体而言，SHP2 对 AKT 通路的影响，对 T 细胞免疫产生的是负面效应。

在癌症治疗领域，PD-1 抑制剂的作用机制是通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而激活 T 细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。这种全新的治疗理念打破了传统癌症治疗方法的局限，为众多癌症患者带来了新的希望。

例如，默沙东旗下的 “全球药王” K 药（帕博利珠单抗），作为一款 PD-1 单抗药物，在多种癌症的治疗中都展现出了卓越的疗效。2024 年财报披露的数据显示，K 药全年销售额达到 295 亿美元，这一惊人的数字不仅体现了其在市场上的巨大成功，更反映出 PD-1 抑制剂在癌症治疗领域的重要地位。

在国内，也已经有十余款 PD-1 药物获批，如恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗等，这些药物在不同癌种的治疗中发挥着重要作用，各家药企也围绕着不同癌种的适应证展开了激烈的竞争。

二、PD-1 激动剂：自身免疫疾病治疗的新希望

然而，随着对 PD-1 研究的不断深入，科学家们逐渐发现，这个靶点的潜力并不仅限于癌症治疗。在自身免疫疾病的研究中，PD-1 激动剂的出现为该领域的治疗带来了新的思路。自身免疫疾病是一类由于机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引发的疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。这些疾病的发病机制与免疫系统的过度激活密切相关，而 PD-1 激动剂的作用机制恰好与之契合。

在自身免疫疾病的背景下，自免是由于免疫效应太过强烈，而 PD-1 优先表达于介导自身免疫病理的活化的 Teff 和 Tfh/Tph 细胞上。Teff 即效应 T 细胞，负责分泌炎症因子，使得组织损伤，炎症持续。

Tfh 是 T 滤泡辅助细胞，Tph 是 T 外周辅助细胞，二者起的主要作用是分泌 CXCL13 和 IL-21，招募 B 细胞并诱导其活化成为浆细胞，然后发挥体液免疫过程。如果 PD-1 能够对 T 细胞激活，使其免疫受到抑制，那么自身免疫系统杀伤身体组织的情况就能得到缓解。

在众多关于 PD-1 激动剂治疗自身免疫疾病的研究中，AnaptysBio 公司的 Rosnilimab 无疑是备受瞩目的一款药物。当地时间 2 月 12 日，AnaptysBio 宣布，Rosnilimab 在治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）患者的 2b 期临床试验 RENOIR 中获得了积极结果。这一消息犹如一颗重磅炸弹，瞬间在医药行业引发了强烈反响。受此消息影响，AnaptysBio 美股 12 日盘中最高涨超 34%，收涨 30%。

类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，主要表现为关节的慢性炎症、疼痛、肿胀和功能障碍，严重影响患者的生活质量。目前，虽然有多种治疗方法和药物可供选择，但仍有部分患者对现有治疗方案反应不佳，亟需新的治疗手段。在这样的背景下，Rosnilimab 的积极研究结果为类风湿性关节炎患者带来了新的希望。

三、Rosnilimab 的卓越表现与优势

在此次 2b 期临床试验中，Rosnilimab 展现出了良好的疗效和安全性。该试验共招募了 400 余名患者，平均分为四组：每四周 (Q4W) 100 毫克皮下注射罗尼利单抗、每四周 400 毫克皮下注射、每两周 600 毫克皮下注射 (Q2W) 以及安慰剂治疗。

基线患者的评分上，平均基线 DAS-28 CRP 评分为 5.64。从疗效数据来看，不同剂量组的主要临床结果显示，在 12 周时，评分下降差距不算大，但在 14 周逐渐开始拉开差距。并且安慰剂组和不同治疗组在 12 周差距也不算大，主要在 14 周开始拉开差距。

例如，12 周时，600mg Q2W 的治疗组减少 2.06 分，而安慰剂组减少 1.69 分；到了 14 周，600mg 组减少了 2.65 分，而安慰剂组仅下降 1.39 分，两个组的评分下降足足差了 1.26 分。更为重要的是，目前 600mg 组应该还没有达到平台期，相对安慰剂组还有较为明显的评分下降空间，这也让人们对 28 周时 600mg 组的评分变化充满期待。

在安全性方面，Rosnilimab 同样表现出色。与目前市场上用于治疗类风湿性关节炎的其他药物相比，如艾伯维的 Rinvoq（乌帕替尼，JAK1 抑制剂），Rosnilimab 具有更低的不良反应发生率和感染率。根据乌帕替尼在类风湿性关节炎 III 期临床 SELECT-NEXT 的数据，接受 15 毫克乌帕替尼治疗的 221 例患者中有 125 例（57%）报告了不良事件，接受 30 毫克乌帕替尼治疗的 219 例患者中有 118 例（54%）报告了不良事件。

乌帕替尼发生的感染率上，221 名接受 15 毫克治疗的患者中有 64 名 [29%]，219 名接受 30 毫克治疗的患者中有 69 名 [32%]。而在 Rosnilimab 的临床试验中，600mg 组不良反应发生率为 36%，并且感染的发生率仅仅为 11%，导致停药的不良反应发生率仅为 2%。这些数据表明，Rosnilimab 在安全性上具有显著优势，这也为其未来在市场上的竞争奠定了坚实的基础。

回顾 PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域的研发历程，并非一帆风顺。此前，礼来的 Peresolimab 也曾被寄予厚望。2023 年，它在临床 IIa 期试验中取得了主要临床终点，同样是针对类风湿性关节炎适应症，并且在新英格兰医学杂志上发表了相关文章。在其设计中，共有三个组，安慰剂组，300mg Peresolimab 组和 700mg Peresolimab 组，人数按照 1:1:2 进行分配。

最后的结果显示，对于 700mg 组而言，在第 12 周，700 mg peresolimab 组的 DAS28-CRP 变化上，降低 2.09±0.18 分 vs. 降低 - 0.99±0.26 分，疗效还算显著。然而，本次临床试验在 ACR50（较基线缓解 50% 人群比例）和 ACR70 响应方面并无显著优势，并且在 700mg 组发生了一例严重不良反应 —— 甲状腺功能减退症状，不过根据评估，与药物干预无关。

遗憾的是，该药最终还是在去年三季度停止了开发，这一事件也给整个 PD-1 激动剂领域带来了一定的冲击，让人们对其前景产生了质疑。

与礼来的 Peresolimab 相比，AnaptysBio 的 Rosnilimab 在基础机制上具有更加显著的优势。Rosnilimab 针对的是膜近端表位，而礼来的 Peresolimab 结合的表位离膜更远，并且 Peresolimab 对靶点的耗竭作用更弱，这都导致 Peresolimab 的激动作用较 Rosnilimab 更加地弱。正是这些关键的差异，使得 Rosnilimab 在临床试验中脱颖而出，为 PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域的发展重新注入了活力。

四、拓展适应症与市场前景

除了类风湿性关节炎，Rosnilimab 还计划将溃疡性结肠炎作为下一个攻克的适应症。溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要累及直肠和结肠，临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛等，严重影响患者的生活质量。

目前，针对溃疡性结肠炎的治疗药物主要包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但这些药物在治疗过程中存在着疗效有限、不良反应较多等问题。因此，Rosnilimab 在溃疡性结肠炎方面的研究进展备受关注。其将于 2026 年 Q1 读出临床 II 期的顶线数据，届时，我们将对其在这一适应症上的疗效和安全性有更深入的了解。

从市场前景来看，PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域具有巨大的潜力。以中国自身免疫市场为例，头豹研究院报告指出，2019 年至 2023 年，自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由 172.05 亿元增长至 282.76 亿元，其间年复合增长率为 13.22%。

预计 2024 年至 2028 年，自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由 349.02 亿元增长至 879.85 亿元，其间年复合增长率为 26.01%。

随着人口老龄化的加剧、人们对自身免疫疾病认知水平的提高以及诊断技术的不断进步，未来自身免疫疾病的患病人数将呈现上升趋势，对治疗药物的需求也将持续增长。PD-1 激动剂作为一种具有创新性的治疗手段，有望在这一市场中占据重要地位。

在国内，虽然目前布局 PD-1 激动剂研发的企业并不多，且处于早期阶段，但也已经有一些企业迈出了探索的步伐。2 月 10 日，金赛药业宣布，国家药品监督管理局批准同意公司自主研发的人源化抗 PD-1 单抗 GenSci120 注射液开展用于类风湿关节炎的临床试验。

截至目前，该在研产品已获批开展临床研究的适应证包括成人系统性红斑狼疮、成人原发性干燥综合征、炎症性肠病和类风湿关节炎四个自身免疫病。杭州的英诺湖医药的公司管线 ILB-2110 也属于 PD-1 激动剂，尚处于临床前阶段。

对于国内企业而言，PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域的发展既带来了机遇，也面临着挑战。从机遇方面来看，随着国内医药研发水平的不断提高，越来越多的企业具备了开展创新药物研发的能力。

PD-1 激动剂作为一个具有广阔前景的领域，为国内企业提供了参与国际竞争的机会。如果国内企业能够在这一领域取得突破，不仅可以满足国内患者的临床需求，还可以提升企业在国际市场上的竞争力。此外，政府对于医药创新的支持力度也在不断加大，出台了一系列鼓励政策，为企业的研发创新提供了良好的政策环境。

然而，挑战同样不容忽视。首先，PD-1 激动剂的研发难度较大，需要企业具备雄厚的研发实力和专业的技术团队。从靶点的发现、药物的设计到临床试验的开展，每一个环节都需要投入大量的人力、物力和财力，并且面临着较高的失败风险。

其次，国际上的大型药企在 PD-1 激动剂的研发方面已经取得了一定的进展，如 AnaptysBio 的 Rosnilimab 已经在类风湿性关节炎的临床试验中取得了积极结果，这对于国内企业来说是一个巨大的竞争压力。

在这种情况下，国内企业需要加快研发进度，提高研发效率，通过差异化竞争来寻找市场机会。此外，临床试验的开展也是一个关键环节。临床试验需要严格遵循相关的法规和标准，确保试验的科学性和可靠性。同时，还需要解决患者招募、试验成本等问题，这些都对企业的组织协调能力提出了较高的要求。

展望未来，PD-1 激动剂在自身免疫疾病领域的发展前景令人期待。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，将会有更多基于 PD-1 靶点的创新药物问世，为自身免疫疾病患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。同时，PD-1 激动剂的成功研发也将为其他免疫相关靶点的研究提供借鉴和启示，推动整个医药行业的创新发展。

PD-1 激动剂从癌症治疗到自身免疫疾病领域的拓展，是医药研发领域的一次重要突破。它不仅为患者带来了新的希望，也为医药企业开辟了新的发展空间。

在这个充满机遇和挑战的领域，无论是国际巨头还是国内企业，都在积极探索，努力创新。相信在不久的将来，PD-1 激动剂将在自身免疫疾病治疗领域书写新的辉煌篇章，为人类健康事业做出更大的贡献。

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来源：贤集网
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