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呼吸道合胞病毒（RSV）作为一种 RNA 病毒，属副黏液病毒科的肺病毒属，主要通过飞沫传播和接触传播，对婴幼儿、儿童、老年人以及免疫力低下人群的健康构成严重威胁。其感染后临床表现多样，从轻微的上呼吸道症状到严重的下呼吸道感染，如高热、剧烈咳嗽咳痰、呼吸困难等，严重者可累及身体其他系统，甚至发展为呼吸衰竭，导致较高的住院率和死亡率。在全球范围内，RSV 的防控一直是公共卫生领域的重要课题，这也使得 RSV 疫苗赛道备受关注，众多药企纷纷投入研发，期望在这一潜在的百亿美金市场中占据一席之地。
一、已上市 RSV 疫苗的表现与挑战
2023 年，RSV 疫苗研发取得重大突破，葛兰素史克（GSK）的 Arexvy 和辉瑞公司的 Abrysvo 均在 5 月获 FDA 批准上市。这两款疫苗的上市初期表现亮眼，为两家企业带来了丰厚的回报。Arexvy 在 2023 年为 GSK 带来了超过 15 亿美元的收入，Abrysvo 也给辉瑞贡献了 8.9 亿美元的营收，成为辉瑞当年的第六大单品，整个 RSV 市场规模也随之水涨船高。
然而，进入 2024 年，情况发生了变化。两款疫苗的放量未能维持开局的高光，前三季度销售额均仅在 5.5 亿美元左右，甚至在 2024Q2，单季度销售额都未能破 1 亿美元。销售额下滑的原因是多方面的，其中季节性需求变化是一个因素，RSV 的流行呈现季节性，一般高发于冬季和早春，Q2 销售额触底在一定程度上可能与此有关。但更为关键的是 “指南限制”，今年 6 月美国 CDC 调整了 RSV 疫苗的接种指南，建议所有 75 岁及以上的成年人以及 60 - 74 岁高风险人群接种单剂 RSV 疫苗，而在此之前是建议 60 岁及以上的成年人通过共同临床决策（SCDM）接种。这一调整改变了市场预期，使得符合接种条件的人群范围发生了变化，直接影响了疫苗的销售。
二、RSV 疫苗市场的商业化机会
尽管当前疫苗销售面临挑战，但老年人群的重复接种市场被认为是 RSV 疫苗最大的商业化机会之一。去年商业化首年，老年人群中 RSV 疫苗首次接种的渗透率超过 25%，今年接近 40%，鉴于美国老年人群中流感疫苗的渗透率约为 50% - 60%，RSV 疫苗首次接种的渗透率可能已接近其峰值水平。这意味着未来美国老年人群中 RSV 疫苗市场的机会和规模将主要取决于用于重复接种的 RSV 疫苗的开发与获批。
目前，CDC 强调 “RSV 疫苗目前不是年度疫苗，符合条件的成年人不需要在每个 RSV 季节接种一剂”，但研究表明 Arexvy 的疫苗保护效力可覆盖 3 个 RSV 流行季，不过其保护率随时间推移呈下降趋势。为解决这一痛点，GSK 和辉瑞正在开展更多临床试验，研究是否需要接种第二剂以及明确再接种的时间间隔，若能成功开发出适合重复接种的疫苗方案，将有望重新推动老年人群市场的增长。
拓展婴幼儿群体也是重要的商业化方向，尤其是针对 “2 - 4 岁幼儿”。该年龄段儿童大多已暴露于 RSV 感染，但仍存在接种需求，且针对这些人群的试验不在 FDA 近期披露的临床搁置范围内。
此前，RSV 疫苗在婴幼儿群体的研发面临诸多困难，FDA 因出现 “不平衡的严重 RSV 感染” 暂停了 Moderna 两款 mRNA 疫苗的婴幼儿研究，辉瑞的 Abrysvo 是通过孕妇接种来实现间接覆盖婴幼儿群体，但 GSK 因观察到更高的早产发生率而放弃了 RSV 母体疫苗 GSK3888550A。不过，对于 2 - 4 岁幼儿群体的疫苗研发仍有机会，如果能够成功开发出安全有效的疫苗，将为市场带来新的增长点。
目前，RSV 疫苗的销售主要集中于美国市场，今年前三季度 Arexvy 和 Abrysvo 的全球销售额中约有 90% 由美国地区贡献。随着监管获批，其他地区的市场也正逐渐打开。全球范围内，RSV 的疾病负担沉重，尤其是在发展中国家，对 RSV 疫苗的需求巨大。一旦在更多国家和地区获得批准上市，RSV 疫苗的全球销售额有望实现大幅增长，这将为药企带来广阔的市场空间。
开发差异化的疫苗也是撬动更大市场份额的途径之一。一种思路是迭代优化出有效性和安全性更高的 RSV 疫苗。国内三叶草生物的二价 RSV 疫苗 SCB - 1019 潜力初显，头对头 Arexvy 的 I 期研究已获得积极结果。另一种思路是开发 “联合疫苗以延长 RSV 疫苗单品潜在的产品生命周期”，如 mRNA - 1365 就属于此类联合疫苗。从疾病负担、接种程序、国家政策和行业趋势来看，呼吸道联合疫苗将逐渐成为季节性防护趋势，能够满足市场对于更高效、便捷疫苗的需求，从而在竞争激烈的市场中脱颖而出。
三、mRNA RSV 疫苗的挫折与启示
Moderna 代表了 RSV 疫苗开发的 mRNA 技术路线，并成功打造出首款 mRNA RSV 疫苗 mRNA - 1345。然而，其发展并非一帆风顺。FDA 延迟了该疫苗的获批，且在获批当天公司股价下跌。从免疫持续期来看，mRNA - 1345 的保护效力随着随访时间的延长而明显降低，针对由两种及以上症状定义的 RSV - LRTD，其保护效力从随访 3.7 个月的 78.7%，到 8.6 个月的 62.5%，再到 18.8 个月的 50.3%。
今年 7 月，安全性问题接踵而至。评估 mRNA - 1345 和 mRNA - 1365 用于 5 月龄至 2 岁婴幼儿免疫的 I 期研究触发暂停标准，即两例及以上受试者出现了伴随 RSV 检测阳性的严重下呼吸道感染。8 月，Moderna 确定，mRNA - 1345 和 mRNA - 1365 可能导致 5 月至 8 月龄的婴儿出现 RSV VAERD（疫苗相关的增强呼吸道疾病）。
同月，FDA 部分搁置了其他非减毒活疫苗用于婴幼儿的研究。9 月，Moderna 及时止损，表示 mRNA - 1345 用于 2 岁以下婴幼儿的临床开发将止步于 I 期。这一系列事件使得 mRNA RSV 疫苗赛道遭受重创，也让整个行业重新审视 mRNA 技术在 RSV 疫苗研发中的安全性问题。
此番情形与 1960 年代辉瑞灭活疫苗 FI - RSV 的事件有相似之处，当时 FI - RSV 非但没有发挥应有的保护效力，反而带来了 VAERD，导致两名幼儿死亡，使得整个 RSV 疫苗赛道研发陷入长时间的停滞。这表明安全性始终是布局 RSV 疫苗的企业需要考量的首要因素，而且在疫苗设计之初就必须充分考虑婴幼儿群体更高的安全性需求。
针对这一问题，目前主要有两类设计思路，一是通过佐剂控制，如 GSK 的 Arexvy 加入了其专有的脂质体佐剂 AS01E，国内进度领先的艾棣维欣的 ADV110 也含有新型佐剂 AE011；二是通过抗原设计，比如针对 mRNA 疫苗可以进行序列设计，不同的序列会产生不同的抗原，部分抗原在安全性上表现更优。
虽然 mRNA - 1345 在婴幼儿群体的研发受阻，但 mRNA - 1365 或许还有拓展的机会。因为 Moderna 未明确表态放弃其在婴幼儿群体的研发，且 mRNA - 1365 与 mRNA - 1345 的作用机制有所区别，前者可编码 RSV 的融合前 F 糖蛋白（pre - F）和人类偏肺病毒（hMPV）F 蛋白，后者仅编码 RSV pre - F。此外，FDA 也在简报中表示，需要注意 mRNA 候选疫苗相较于 FI - RSV 疫苗的不同之处，以及 mRNA 候选疫苗的非临床数据显示可降低婴儿发生 VAERD 的风险，这为 mRNA - 1365 在婴幼儿群体的进一步探索留下了一丝希望。
从赛道发展的轨迹来看，mRNA RSV 疫苗如今遇挫在情理之中。新冠疫情虽然促使 mRNA 技术加速发展，但该技术路线没有经历过充分的失败试错、再设计、再验证的过程，沉淀不够。再加上 RSV 疫苗研发本身就具有较大的难度，涉及到病毒的复杂性、婴幼儿和老年人等特殊人群的免疫反应差异等问题，使得 mRNA RSV 疫苗在研发过程中遭遇重重困难。这也为国内 mRNA 企业敲响了警钟，在布局 RSV 疫苗研发或其他 mRNA 疫苗项目时，需要更加谨慎地考虑技术的成熟度、安全性以及市场需求等因素。
四、国内企业的布局与应对策略
目前全球有约 70 条 RSV 疫苗研发管线在推进，国内也有多家企业布局，如深信生物、华兰生物、艾博生物等，但进入临床的仍在少数。已披露的 RSV mRNA 在研管线达到 14 条，其中 7 款产品获批进行临床试验，3 款临床试验申请已获受理。国内企业在研发过程中，既面临着全球 RSV 疫苗研发的共性问题，如病毒的致病机制复杂、疫苗的安全性和有效性难以平衡等，也有着自身的优势和挑战。
国内企业的优势在于可以借鉴国外企业的研发经验，避免一些已知的技术陷阱，同时国内庞大的人口基数和潜在的市场需求为企业提供了强大的动力。然而，国内企业也面临着技术实力相对较弱、研发资金有限、国际市场竞争激烈等挑战。在 mRNA 技术领域，虽然国内企业在新冠疫苗研发过程中积累了一定的经验，但与国际领先企业如 Moderna 相比，仍存在差距。此外，国内企业在国际市场的推广和认证方面也面临着诸多障碍，需要不断提升自身的研发水平和市场竞争力，才能在 RSV 疫苗赛道上取得突破。
针对这些情况，国内企业可以采取多种应对策略。首先，加强产学研合作，整合各方资源，提高研发效率和技术水平。例如，与高校、科研机构合作开展基础研究，深入了解 RSV 的致病机制和免疫反应原理，为疫苗研发提供更坚实的理论基础。其次，积极拓展国际合作，引进国外先进技术和经验，提升自身的研发实力。
可以通过与国际药企开展合作研发项目、技术转让等方式，加速国内 RSV 疫苗的研发进程。此外，国内企业还应注重疫苗的差异化研发，结合国内的疾病流行特点和人群需求，开发出具有特色的 RSV 疫苗产品，如针对特定年龄段、特定地区流行株的疫苗，以提高产品的竞争力和市场适应性。
五、未来展望
尽管 RSV 疫苗赛道目前面临着诸多挑战，如已上市疫苗销售下滑、mRNA 疫苗研发受挫等，但从长远来看，该赛道仍然具有巨大的潜力。随着全球老龄化进程的加速和人们对婴幼儿健康关注度的提高，对 RSV 疫苗的需求将持续增长。在技术方面，药企将不断探索和优化疫苗研发技术，提高疫苗的安全性和有效性，开发出更适合不同人群的疫苗产品。同时，全球范围内的监管政策也将逐渐完善，为 RSV 疫苗的研发、审批和上市提供更有利的环境。
对于 mRNA 技术在 RSV 疫苗领域的应用，虽然目前遭遇了挫折，但这也促使企业和科研机构更加深入地研究 mRNA 技术的优势和不足，通过不断改进技术，未来 mRNA 疫苗有望在 RSV 防控中发挥重要作用。国内企业在 RSV 疫苗研发过程中，也将逐渐积累经验，提升技术实力，有望在国际市场上崭露头角，为全球 RSV 防控事业做出贡献。
综上所述，RSV 疫苗赛道虽然迷雾重重，但只要企业能够抓住商业化机会，克服技术难题，注重安全性和有效性，未来仍有可能在这一领域取得显著成就，为全球公共卫生事业带来积极的影响，保护婴幼儿和老年人等高危人群免受 RSV 的侵害，降低疾病负担，提高人类的健康水平。
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来源：贤集网
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