业界前沿

在医药研发的广袤版图中，呼吸科领域正悄然经历着一场深刻的变革。近年来，呼吸科创新药物迎来了蜕变之年，多款具有变革性意义的药物相继涌现，其中特发性肺纤维化（IPF）治疗药物的突破尤为引人注目。而随着科技的飞速发展，AI 技术也逐渐融入呼吸科药物研发的赛道，为这一领域带来了前所未有的机遇与挑战。

呼吸科：大药频出的潜力领域

在全球医疗领域，肿瘤研究吸引了大量的研发经费和时间，各细分赛道竞争激烈。然而，从美国致死数量前十的疾病分类来看，慢性下呼吸道疾病排名第五位。若排除意外伤害，以及将心血管疾病（CVD）、卒中归为心脑血管疾病一类，其实际排名应在第三，危害不容小觑。同时，这也意味着呼吸科领域蕴含着巨大的蓝海市场机会。

呼吸科疾病大多具有慢病属性，病程较长，患者需要长期用药。这一特点使得呼吸疾病广谱用药往往能够创造出极高的销售峰值。例如布地奈德类的糖皮质激素，便是典型代表。

弗若沙利文分析显示，在全球主要呼吸系统疾病发病率中，除下呼吸道感染外，哮喘、间质性肺病和慢性肺阻塞（COPD）位居呼吸慢病发病率前三位，全球发病率分别为 37.0、24.2、16.2 / 百万人。

哮喘作为一种容易反复发作的慢性呼吸道疾病，目前尚无法完全根治，大多数患者需长期服药控制；COPD 目前的治疗药物也仅能缓解症状、改善生活质量并减少并发症风险，同样需要长期用药且无法治愈。

“呼吸科疾病出大药” 这一定律有着强大的内生性逻辑支撑。

过往的一些 “老牌药物” 已经充分诠释了这一点，如诺华 / 基因泰克的奥玛珠单抗（Xolair），作为首个全球治疗中重度哮喘的靶向药，2023 年销售额高达 39.87 亿美元，上市以来累计销售额突破 300 亿美元；阿斯利康治疗哮喘和 COPD 的布地奈德 / 福莫特罗，2023 年全球销售峰值为 23 亿美元。

而一些创新药物在市场表现和股价走势上，更是验证了这一定律。Verona 制药旗下的 Ensifentrine 是一种全新机制治疗 COPD 的吸入式药物，填补了 COPD 患者对过去已有疗法不耐受的空白。自 2024 年 6 月获批以来，其销售额屡超市场预期，2024Q3、2024Q4 销售额分别为 560 万美元、3600 万美元，上市后新增处方和医生患者反馈均展现出强劲的趋势。

伴随 Ensifentrine 的获批，Verona 公司股价累计涨幅高达 281.49%，目前市值 48.08 亿美元。Insmed 公司的 DPP1 抑制剂 Brensocatib 是全球首个非囊性纤维化支气管扩张症三期临床成功的创新药物，在此之前，该病尚无专门的治疗方法。自 2024 年 5 月 Brensocatib 三期成功以来，公司累计涨幅高达 255.1%，Insmed 公司市值最新收盘为 139.76 亿美元。

IPF 作为呼吸科领域的一种严重疾病，是一种病因不明、危及生命、慢性进行性纤维化型间质性肺炎。患者会出现呼吸困难及肺部功能逐渐恶化的症状，对肺部的损害不可逆。

数据显示，1 年内确诊为 IPF 的患者，5 年生存率约为 66%，而 IPF 患者从确诊到死亡的中位生存时间为 2 - 3 年。在治疗药物方面，半个多世纪以来，IPF 首选的治疗方案仍然是激素，但疗效并不理想，且不良反应较多。

FDA 仅批准了尼达尼布和吡非尼酮两种新的口服药物用于特发性肺纤维化治疗，在 2020 年，两大药物合计全球销售额超过 30 亿美元。然而，临床上对于 IPF 的治疗仍存在未满足的需求。

多年来首个 IPF 创新药物的突破

尼达尼布和吡非尼酮虽能延缓 IPF 患者肺功能下降，但都存在 “硬伤”。它们不仅不能逆转疾病进程，还会出现不同程度的肝脏、胃肠道等副作用。在此背景下，勃林格殷格翰（BI）的那米司特片（Nerandomilast）带来了新的希望。

Nerandomilast 是一款新型 PDE4B 选择性抑制剂。PDE4 通过特异性水解 cAMP 而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，已有多种获批药物应用在多种炎症性疾病上。PDE4 家族包含 4 种亚型（PDE4A、B、C 和 D)，其中 PDE4B 亚型在肺组织和免疫细胞中高表达。

与泛 PDE4 抑制剂罗氟司特相比，Nerandomilast 对 PDE4B 的选择性约是 PDE4D 的 10 倍，这一设计使其能够针对肺组织发挥高度抗炎和抗纤维化作用，同时降低泛抑制带来的副作用风险。例如，罗氟司特在治疗 COPD 时，部分患者因无法耐受腹泻、恶心、头痛、失眠等副作用而中断治疗。

Nerandomilast 的三期临床包括两项试验，分别是 FIBRONEER - IPF™4 和 FIBRONEER - ILD™，对应特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化 （PPF）。两项三期临床的主要终点均为第 52 周时用力肺活量（FVC）的绝对变化值，FVC 是衡量肺功能的重要指标，指患者最大吸气后尽力呼气的气量。

尽管两项试验的疗效和安全性完整数据将于 2025 年上半年公布，但从 FVC 较基线的绝对变化达到主要终点，以及初步数据读数支持总体一致的安全性和耐受性（总体不良事件与安慰剂组相当），或许能从 Nerandomilast 二期临床中找到一些答案。

2022 年 5 月，BI 在 NEJM 发布了 Nerandomilast 二期针对 IPF 患者的临床数据。该临床共纳入 147 名患者，主要终点为 12 周时 FVC 较基线变化，次要终点为治疗期间出现不良事件的患者比例。

研究结果显示，在第 12 周时，无论患者是否接受抗纤维治疗，Nerandomilast 治疗组患者肺功能对比基线都是稳定的，而安慰剂组患者肺功能明显下降。在 MMRM 和贝叶斯两种分析方法中，12 周时有抗纤维化背景治疗的患者的 FVC 变化的差值分别为 80.4mL、62.4mL，而无纤维化背景治疗的患者的 FVC 变化的差值分别为 101.7mL、88.4mL。

从次要终点安全性角度来看，Nerandomilast 组主要不良事件（AE）为胃肠道疾病，而重度 AE 发生率与安慰剂组趋近（严重 AE 率还低于安慰剂组），大约 13.4% 患者出现导致治疗中断的不良事件，患者整体耐受性良好。

尽管 Nerandomilast 不能逆转病程且为抗纤维化药物，但依旧为 IPF 患者提供了全新的治疗选择，同时这也是 10 年以来首个在 IPF 全球大三期临床取得成功的创新机制药物。

海内外挑战者与 AI 的入局

据长风药业的招股书，2023 年 IPF 全球患病人数约 59.66 万人，预计到 2033 年将增至 70.01 万人，虽属于 “小病种” 或罕见病范畴，但全球研发管线数量并不少，研究靶点也呈现出百花齐放的态势。

除了 BI 的 Nerandomilast 之外，最具代表性的临床中后期管线分别为 BMS 的 BMS - 986278、英矽智能的 INS018_055 等。BMS - 986278 是全球进度最快的 LPAR1 拮抗剂，有研究证据显示 LPA 水平的升高和 LPA1 的激活与肺纤维化的发病机制相关，拮抗 LPA1 的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化。

其最新二期临床结果显示，使用 60mg 的 BMS - 986278 与安慰剂组相比（无论是否使用基础抗纤维化疗法），ppFVC 的下降率相对降低了 62%，同时不良事件（AEs）发生率与安慰剂相似，停药率较低，安全性良好。

而 IPF 领域也吸引了 AI Biotech 英矽智能的加入。英矽智能的 INS018_055 是一款 “全球创新 First in class” 的 TNIK 抑制剂，TNIK 属于胚中心激酶家族。先前关于 TNIK 的研究多集中在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，但在 IPF 中这是一个全新的靶点。

值得关注的是，该分子通过 AI 辅助的靶点发现、分子设计优化，显著缩短了其从临床前候选化合物到进入临床的时间，目前该分子已进入临床二期的阶段。其公布的一期数据显示，在健康受试者中表现出良好的 PK 特征，给药 7 天后未发现明显蓄积，与此前临床前模型的预测结果一致；同时，患者耐受性良好，未出现研究期间死亡或严重不良事件（SAE）报告。

在国内，也有众多创新药公司在 IPF 领域进行布局。众生药业的 ZSP1603 是国内首个获批临床的 PDGF 抗体，目前处于二期临床；还有大量国内企业未公开其研究进展或靶点。

AI 技术在呼吸科药物研发中的应用，正逐渐展现出其独特的优势。在传统的药物研发过程中，从靶点发现、药物分子设计到临床试验，往往需要耗费大量的时间和资金，且成功率较低。

而 AI 技术的融入，能够通过大数据分析、机器学习等手段，快速筛选出潜在的药物靶点和分子，加速药物研发的进程。以英矽智能的 INS018_055 为例，AI 辅助的研发过程显著缩短了其进入临床的时间，这在传统研发模式下是难以实现的。

此外，AI 还能够对药物的安全性和有效性进行更精准的预测。通过对大量临床数据和生物信息的分析，AI 可以提前发现潜在的药物不良反应和疗效不佳的情况，从而优化药物设计，提高研发的成功率。同时，AI 技术还可以帮助研究人员更好地理解疾病的发病机制，为开发新的治疗方法提供更多的思路和方向。

然而，AI 技术在呼吸科药物研发中的应用也面临着一些挑战。数据的质量和安全性是首要问题，药物研发涉及大量的生物医学数据，这些数据的准确性、完整性和隐私保护至关重要。此外，AI 模型的可解释性也是一个难点，目前大多数 AI 模型是基于复杂的算法和数据训练而成，其决策过程难以理解，这在一定程度上限制了其在药物研发中的应用和推广。

呼吸科领域正处于创新药物不断涌现的黄金时期，IPF 治疗药物的突破为患者带来了新的希望。而 AI 技术的入局，更是为这一领域注入了新的活力。随着技术的不断发展和完善，AI 有望在呼吸科药物研发中发挥更大的作用，推动更多创新药物的诞生，为全球呼吸系统疾病患者带来福音。我们期待着在未来，能够看到更多基于 AI 技术的创新药物成功上市，填补临床未满足的需求，改善患者的生活质量。

原文链接：https://www.xianjichina.com/special/detail_568288.html
来源：贤集网
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。