14
在全球医药市场的宏大版图中，PD - 1 抑制剂领域始终占据着极为关键且引人瞩目的位置。其中，默沙东的 K 药（帕博利珠单抗）长期以来凭借卓越疗效与广泛适应症，稳坐 “药王” 宝座，2024 年以 294.82 亿美元销售额险胜司美格鲁肽，续写着辉煌篇章。然而，在这耀眼光芒背后，一场关乎 K 药未来命运的风暴正悄然酝酿，皮下注射剂型的研发与专利纠纷，如同高悬的达摩克利斯之剑，深刻影响着 K 药乃至整个创新药行业的走向。
皮下剂型：患者与药企的新曙光
随着医疗技术的不断进步与患者需求的日益提升，药物剂型的创新成为了医药领域发展的重要驱动力。在这一背景下，皮下注射剂型应运而生，为患者与药企带来了诸多显著优势。
对于患者而言，皮下注射剂型极大地改善了治疗体验，提高了依从性。传统静脉注射往往需要患者在医院耗费大量时间，30 - 90 分钟的给药时长不仅给患者带来身体上的不便，还严重影响了其日常生活节奏。而皮下注射剂型则彻底改变了这一局面，最快仅需 2 - 3 分钟即可完成给药，大大缩短了治疗时间。
更为重要的是，皮下注射可以脱离医院场景，患者能够居家自行给药，这在提升患者生活质量的同时，也减轻了患者往返医院的奔波之苦与经济负担。例如，一些行动不便或居住偏远地区的癌症患者，以往可能因静脉注射的不便而影响治疗的持续性，如今皮下注射剂型为他们提供了更加便捷的治疗选择，使他们能够更有效地接受治疗，提高康复的希望。
从药企的角度来看，皮下注射剂型具有巨大的商业潜力。一方面，开发皮下注射剂型有可能延长药物的专利保护期。以罗氏为例，其通过开发利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔 Hycela），成功将专利保护期至少延长至 2030 年。
同样，曲妥珠单抗皮下注射剂 Herceptin Hylecta 和曲妥珠 + 帕妥珠复方皮下制剂 Phesgo 的推出，不仅丰富了罗氏的产品线，还为其带来了可观的市场收益，Phesgo 自上市以来持续保持增长态势。另一方面，皮下注射剂型有助于药企拓展市场份额。随着全球老龄化进程的加速以及癌症发病率的上升，患者对于便捷、高效治疗方式的需求日益迫切。
皮下注射剂型凭借其独特优势，能够吸引更多患者选择，从而在激烈的市场竞争中脱颖而出。此外，皮下注射剂型还可以降低药企的生产成本与运营成本，提高生产效率，为药企创造更多的利润空间。
K 药皮下剂型的布局与推进
面对即将到来的专利悬崖（K 药化合物专利将在 2028 年失效），默沙东深知未雨绸缪的重要性，早已积极布局皮下注射剂型，将其视为延续 K 药辉煌的关键战略举措。
2020 年，默沙东独具慧眼，选择与韩国公司 Alteogen 合作，将后者研发的重组透明质酸酶 ALT - B4 整合到 K 药的注射配方中。这一创新性举措具有里程碑意义，它成功地将 K 药的给药方式从传统的静脉输液优化为皮下注射，并且实现了注射周期从每 3 周一次延长至每 6 周一次的重大突破。这不仅进一步提高了患者的依从性，还为 K 药在市场竞争中赢得了独特的优势。
在临床研究方面，默沙东也取得了令人瞩目的成果。去年 11 月 19 日，默沙东公布了皮下注射剂 MK - 3475A 治疗转移性非小细胞肺癌关键性三期 MK - 3475A - D77 的结果。数据显示，其疗效不劣于静脉注射，且给药时间大幅缩短至 2 - 3 分钟。这一突破性进展为 K 药皮下制剂的上市奠定了坚实的基础。基于此，默沙东信心满满地提交了上市申请，并表示预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。若能成功获批，K 药不仅有望迎来销售额的大幅提升，还有可能凭借皮下制剂这一创新剂型获得专利期的延长，实现 “续命” 发展。
狙击降临：Halozyme 的专利挑战
然而，就在 K 药皮下制剂看似一路高歌猛进，即将迈向成功的关键时刻，半路却杀出了程咬金。透明质酸酶技术领域的霸主 Halozyme 以专利侵权为由，向默沙东发起了猛烈狙击，给 K 药的皮下剂型计划带来了巨大的不确定性。
Halozyme 在透明质酸酶技术领域拥有深厚的技术积累与广泛的专利布局，其发明透明质酸酶已有 20 多年历史。在这漫长的发展历程中，Halozyme 与多家国际知名药企建立了紧密的合作关系，成功推动了多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市。
这些产品涵盖了众多治疗领域，如罗氏的阿替利珠单抗皮下注射版、强生的达雷妥尤单抗皮下注射版、BMS 的 O 药皮下注射版等。凭借着这些成功的合作案例，Halozyme 通过收取特许权使用费，营收实现了迅猛增长，从 2021 年的 1 亿美元一路飙升至 2024 年的 10 亿美元，成为了皮下注射领域名副其实的 “卖水人”。
在皮下注射制剂开发过程中，透明质酸酶起着至关重要的作用。由于皮下注射给药体积存在限制，开发高浓度制剂面临诸多挑战，而治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂则成为了解决这一难题的关键。透明质酸酶能够显著增加皮下给药的最大注射量，通过局部注射水解透明质酸，降低细胞间质粘性，从而实现顺利给药
。目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂凭借这一特性实现了产品放量，达雷妥尤单抗便是其中的典型代表。据强生在 2022 年中的一场电话会上透露，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别高达 85%、80%，皮下注射剂型的优势尽显。
默沙东与 Alteogen 合作开发的 K 药皮下制剂，采用了 Alteogen 研发的重组透明质酸酶 ALT - B4。这一技术路线与大多数药企采用 Halozyme 透明质酸酶的做法截然不同。然而，Halozyme 并不认可默沙东的这一创新之举。
去年 10 月，Halozyme 推出了工程化改造修饰的新型透明质酸酶 Mdase，并宣称其产品组合拥有约 100 项专利，覆盖酶的结构、药物递送应用等多个方面，在欧洲的保护期限延长至 2032 年，在美国的保护期限延长至 2034 年。Halozyme 坚信其他开发改良透明质酸酶的公司都会侵犯其专利，并率先向默沙东提出了挑战。
面对 Halozyme 的发难，默沙东并未坐以待毙。公司迅速向美国专利商标局提交申请，寻求对七项 Mdase 专利进行行政审查，试图质疑其专利的合理性和覆盖范围。该机构预计将在 6 月前决定是否受理此案。但 Halozyme 对自身专利充满信心，认为默沙东的质疑不会对其专利产生实质性影响。
博弈结局：三种可能的走向
目前，Halozyme 与默沙东之间的专利纠纷正处于紧张的对峙阶段，这场博弈的结果将对 K 药的未来产生深远影响，大致可能出现以下三种结局：
第一种结局是默沙东选择妥协，接受 Halozyme 提出的 “里程碑 + 特许权使用费” 合作模式，双方进一步协商确定合理的销售分成比例。对于默沙东而言，这一选择虽然意味着需要割舍一部分利润，但能够避免因专利纠纷而导致的市场准入风险，确保 K 药皮下制剂能够顺利上市，继续在市场上发挥重要作用。
以 K 药 2024 年高达 295 亿美元的销售额计算，即便皮下版本仅占 30% 份额，Halozyme 也将获得一笔可观的分成；若能达到达雷妥尤单抗般 80% 的皮下份额，其回报将更加丰厚。因此，对于 Halozyme 来说，这是一场志在必得的狙击战。
第二种结局是默沙东选择硬刚到底。若美国专利商标局受理默沙东的申请，双方将不可避免地陷入一场漫长的诉讼拉锯战。回顾默沙东与 BMS 在 PD - 1 专利纠纷中的历史，此类诉讼往往耗时多年，过程复杂且充满不确定性。
这极有可能严重影响 K 药皮下制剂的上市进度，使其错过最佳的市场推广时机。在竞争激烈的医药市场中，时间就是生命，一旦延误上市，K 药不仅可能面临市场份额被竞争对手蚕食的风险，还可能对默沙东的整体业绩和市场声誉造成负面影响。
第三种结局是默沙东成功证明自身技术的独立性。Alteogen 的 ALT - B4 采用了差异化序列，且未被披露于 Halozzyme 专利中。若默沙东能够在这场专利纠纷中充分举证，证明其技术的独特性和非侵权性，或许可以打破 Halozyme 的封锁。然而，即便如此，这一过程也必然会耗费大量的时间、人力和财力，同样可能影响到 K 药皮下制剂的上市节奏。
行业警示：创新药发展的多维度思考
K 药此次面临的专利困境，犹如一面镜子，清晰地映照出创新药行业在发展过程中所面临的诸多挑战与风险，也为整个行业敲响了警钟，带来了深刻的启示。
在创新药的研发过程中，适应症拓展无疑是根基所在。只有不断挖掘药物在不同疾病领域的治疗潜力，扩大适用范围，才能为药物的长期发展提供坚实的市场支撑。例如，K 药通过持续拓展适应症，在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种癌症治疗领域取得了显著成效，从而成为全球范围内广泛应用的抗癌药物。
剂型优化则是创新药构筑护城河的重要手段。随着医疗技术的进步和患者需求的多样化，新颖、便捷、高效的剂型能够显著提升药物的竞争力。皮下注射剂型的出现，正是顺应了这一发展趋势，为患者带来了更好的治疗体验，也为药企赢得了市场先机。然而，剂型创新并非一帆风顺，专利问题往往如影随形，成为制约创新药发展的关键因素。
专利布局更是需要全面统筹、未雨绸缪。在创新药研发的早期阶段，药企就应当充分考虑专利保护的问题，制定科学合理的专利战略。不仅要对核心技术进行全方位的专利覆盖，还要密切关注行业内的专利动态，避免在研发过程中陷入专利侵权的困境。同时，药企之间也可以通过合理的专利交叉许可、合作研发等方式，实现资源共享与优势互补，共同推动创新药行业的发展。
此外，随着癌症治疗逐渐趋向慢性病管理，皮下制剂作为一种更为便捷、高效的给药方式，正在成为各大药企的必争之地。这一领域的竞争也在全球范围内迅速蔓延，罗氏、BMS、君实生物、恒瑞医药、百济神州等众多企业纷纷布局，未来竞争必将异常激烈。在这场激烈的角逐中，企业不仅要关注技术创新，还要注重知识产权保护、市场推广以及与合作伙伴的关系维护等多个方面，只有全方位提升自身实力，才能在市场竞争中立于不败之地。
K 药所遭遇的这场皮下剂型之争，不仅仅是默沙东一家企业的挑战，更是整个创新药行业发展历程中的一个缩影。它提醒着我们，在追求创新与突破的道路上，药企需要时刻保持警惕，充分认识到专利、技术、市场等多方面因素的相互影响与制约，以更加稳健、科学的发展策略，迎接未来的挑战与机遇，为全球患者带来更多有效的治疗药物和更好的健康福祉。
原文链接：https://www.xianjichina.com/special/detail_570110.html
来源：贤集网
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。
